В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и предотвратить трагический исход. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью из-за последствий поздно выявленного мышечного инфаркта в ноге. Как специалист, Хаус демонстрирует блистательный интеллект, однако в общении с теми, кого лечит, он часто проявляет резкость и цинизм, стараясь минимизировать личные контакты. Его постоянная физическая боль отражается в колком, едком характере, а трость будто становится продолжением этой язвительной натуры. Со стороны его методы могут казаться бесчувственными, но именно нестандартное мышление и почти интуитивная проницательность делают его исключительным врачом, вызывающим доверие коллег. Будучи специалистом по инфекциям, он находит особое удовлетворение в сложных диагностических головоломках, где на кону — человеческая жизнь. В идеальном мире Хаус предпочёл бы ставить диагнозы, не покидая рабочего кабинета.